Evolution des virus des hépatites B et D
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Le virus de l’hépatite B humaine (VHB) appartient à la famille des hépadnavirus qui infectent des mammifères (marmotte, écureuil, chimpanzé etc) ou des oiseaux (canard, oie, héron etc..). Depuis plus de 30 ans, les études portant sur son cycle de multiplication et ses interactions avec la machinerie cellulaire de l’hépatocyte infecté, révèlent des mécanismes le plus souvent complexes. De façon intéressante, le VHB assure une spécificité d’hôte étroite, un mode de réplication complexe et trompe les systèmes cellulaires de défense pour permettre l’installation d’une infection persistante avec un nombre limité (7) de protéines virales. Schématiquement, ces 7 protéines sont codées par un des plus petits (3 kb) génomes viraux connus. Ce génome contient 4 cadres de lecture, qui se chevauchent, tous dans le même sens transcriptionnel. Ces 7 protéines virales sont 3 protéines d’enveloppe (cadre de lecture S), une protéine de capside (cadre C), une réplicase (cadre P) et deux protéines non structurales, la protéine X (cadre X) et la protéine précore (cadre C).
Depuis plusieurs années, je m’intéresse particulièrement à la protéine précore. Cette protéine est traduite à partir d’un AUG qui se trouve en phase avec un second AUG à partir duquel est traduit la protéine de capside (P21), les deux protéines ne différant donc que par 10 acides aminés uniquement présents chez P22. Les travaux antérieurs de mon équipe, ainsi que ceux d’autres équipes indiquent que les différentes formes de la protéine Précore remplissent différentes fonctions dans la cellule, en étant présente sous différentes formes après maturation, en étant localisée à la fois dans la voie de sécrétion et dans le cytoplasme et en étant capable d’adopter des formes dimériques différentes. En résumé, à partir d’un précurseur de 25 kDa, on observe dans la voie de sécrétion, une protéine de 22 kDa (P22), une de 20 kDa (P20) et une de 17 kDa (HBe), les deux dernières étant aussi présentes dans le milieu extra-cellulaire. Par ailleurs, P22 est aussi retrouvée dans le cytoplasme. Des études récentes de structure ont montré que HBe pouvait se dimériser tout comme P22, mais ces deux conformations tridimensionnelles sont différentes, les dimères de P22 ayant une structure dimérique proche de celle des dimères de la protéine de capside P21. De plus, nos travaux récents indiquent que les dimères de P22 pourraient prendre une 3ème conformation minoritaire, ce que personne n’a pour l’instant mis en évidence.
Cette protéine illustre donc parfaitement les solutions que certains virus ont adoptées au cours de l’évolution pour sans doute pallier à leur faible capacité codante. Cependant, cette protéine aux fonctions importantes n’est pas présente dans un des 8 génotypes (génotype G) du VHB, ce qui pose un certain nombre de questions dans la mesure où P22 est sensée jouer un rôle dans les interactions du virus avec le système immunitaire (HBe, P20) ou favoriser l’établissement de la persistance virale via la formation de capsides immatures (voir page 8). De façon surprenante cette question n’est pas directement abordée dans la littérature, on note que le génotype G est souvent co-infectant avec le VIH ou la présence de mutations par rapport aux autres génotypes mais aucune explication mécanistique n’est fournie.
Je voudrais donc faire le point via une revue sur les différentes formes de la protéine précore et leurs rôles éventuels.
Publications récentes
Duriez, M., A. Thouard, S. Bressanelli, J. M. Rossignol & D. Sitterlin (2014) Conserved aromatic residues of the hepatitis B virus Precore propeptide are involved in a switch between distinct dimeric conformations and essential in the formation of heterocapsids. Virology, 462, 273-282.
Assrir Nadine , Soussan Patrick, Kremsdorf Dina and Rossignol Jean-Michel. Role of the Hepatitis B virus proteins in pro- and anti-apoptotic processes (revue), Frontier in Bioscience (2010) 15, 12-24.
Lagaudrière-Gesbert Cécile, Purvina Maija, Assrir Nadine, Rossignol Jean-Michel. « Rôle(s) de la Protéine cellulaire gC1qR dans les cycles viraux ». Virologie (2012) 16: 85-94
Purvina Maija, Hoste Astrid, Rossignol Jean-Michel, Lagaudrière-Gesbert Cécile. « Human hepatitis B viral e antigen and its precursor P20 inhibit T lymphocyte proliferation ». Biochemical and Biophysical Research Communications (2012) 417: 1310-1315.
Duriez Marion, Thouard Anne, Bressanelli Stéphane, Rossignol Jean-Michel, Sitterlin Delphine. »Conserved aromatic residues of the hepatitis B virus Precore propeptide are involved in a switch between distinct dimeric conformations and essential in the formation of heterocapsids ». Virology (2014) vol. 462-463, pp 273-282.
CV succint
Diplômes universitaires
Doctorat de 3 ème cycle, Université Paris VII, 1974.
Sujet : « ADN polymérase hybride dépendante de cellules de hamster transformées par le SV40« .
Doctorat d’État ès Sciences Naturelles, Université Paris VII. 1980.
Sujet : « ADN polymérase ß : Propriétés catalytiques et rôle dans les processus de réparation et de réplication« .
Situations professionnelles successives
1974-1994 Chercheur au CNRS (CR2, CR1, DR2)
1994-2011 Professeur à l’Université Paris-Sud (PR2,PR1, PRCE1)
2011-2020 Professeur Emérite Université Paris-Sud
Prix et distinctions :
- Récipiendaire du Prix Charles-Louis de Saulses de Freycinet de l’Académie des Sciences en novembre 2009.
Autres activités :
- Attaché scientifique bénévole à la Ligue contre le Cancer, membre invité du Conseil Scientifique National (2012-2017)
- Membre du Conseil Scientifique de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes (2014-
- Référent Biologie auprès du Vice Président Campus, Patrimoine, Environnement (2010-2016)